我单位完成的下列项目拟申报推荐2018年度华夏医学科技奖，特进行公示。公示期：  2018   年 3 月 12 日至  2018    年 3 月  21日，公示期内如对公示内容有异议，请您向    中国医科大学附属第四医院科研与学科建设部    反映。

联系人及联系电话：吴春丽 18900913046

附：公示内容（需包括如下方面）

项目名称：Orexin系统对肥胖及相关疾病诊断和治疗临床意义的研究

完成单位（含排序）：中国医科大学附属第一医院、中国医科大学附属第四医院

完成人（含排序）：赵玉岩、都健、常晓岑、刘媛媛、温晶

项目简介（600—1200字，与申报推荐书“项目简介”一致）：

肥胖目前已成为全球共同关注的重大公共卫生问题，在多项国家级和省部级科研课题的支持下，本项目围绕肥胖及其相关疾病的早期诊断和精准治疗开展了与Orexin（增食欲素）系统相关的一系列具有重要临床价值和应用前景的研究。发现并证实了Orexin A及其受体在下丘脑、胰腺、性腺、肾上腺、胃肠道等全身多个器官中均广泛表达，通过其下游的信号转导通路发挥着调节机体摄食、脂代谢、能量代谢平衡，促进机体生长发育等内分泌代谢作用，同时也对多种肿瘤细胞有强大的生物学效应。

下丘脑分泌的神经肽—Orexin及其受体在摄食、运动、睡眠、觉醒和能量平衡的调节中发挥重要作用。项目研究发现下丘脑Orexin A及其受体基因的异常表达，与机体另一重要体重调控激素Leptin（瘦素）及其受体反向相关，共同调控机体的摄食等行为，从而诱导肥胖、脂代谢异常和胰岛素抵抗的发生。首次在分化的3T3-L1脂肪细胞中发现，Orexin A及其受体通过ERK1／2、JNK和p38 MAPK信号转导途径增加GLUT4 mRNA的表达和脂质的积累。此外，在3T3-L1前脂肪细胞中，Orexin A增加PPARγ2 mRNA的表达，影响能量代谢。

胰岛功能缺陷与胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两个决定因素。本项目提出完善了Orexin系统在胰岛β细胞中的作用，系统评估了OX1R/FOXO1/Atg7在胰岛β细胞自噬、凋亡、胰岛功能缺陷病理过程中的作用和相关分子机制，寻找出胰岛功能缺陷个体预测和早期诊断的分子标志，对糖尿病的发病和防治都是全新靶点，为糖尿病规范化、个体化综合治疗提供新策略。在INS-1细胞研究中首次发现Orexin A激活OX1R，通过AKT信号转导通路干预INS-1细胞的自噬，调控细胞增殖与凋亡。

通过对睾丸间质细胞研究发现，Orexin A通过MAPK信号通路干预3β-HSD的表达和睾酮分泌，从而影响性腺的生长、发育和生殖功能。

Orexin A通过p70S6K/4EBP1和AKT信号传导途径激活肾上腺皮质细胞内OX1R，从而刺激3β-类固醇脱氢酶的表达,影响皮质醇的合成与分泌，调节细胞能量代谢与细胞凋亡。

肿瘤是与肥胖、糖尿病密切相关的共患疾病，胰岛素抵抗是其发病的共同基础。本项目研究证实了Orexin A及其受体对多种肿瘤细胞代谢具有影响。在肝癌细胞中，Orexin A通过PI3K/Akt/mTOR和HIF-1α信号机制对体外肝细胞癌的葡萄糖代谢产生影响。在胃癌细胞中研究证实，Orexin A通过干预ERK和AKT信号转导通路，调节OX1R蛋白表达，进而影响胃癌细胞的增殖与凋亡。在结肠癌细胞中， Orexin A通过ERK信号转导通路诱导HCT-116人结肠癌细胞自噬的发生。因此，这一研究结果可能为未来抗肿瘤治疗提供有效的分子学机制依据。

综上所述，本项目始终坚持研究内容来源于临床实践，服务于临床应用的原则，促进研究成果向临床诊疗新技术的转化。以如上结果为依据开展的相关疾病的个体化、规范化综合诊治，使9家医院 2000 多名肥胖、胰岛功能缺陷、胰岛素抵抗患者的相关指标的临床检测率显著提高。项目研究成果在国内外发表论文30余篇，被 SCI 收录 15篇，IF总值33分。在多个国际、国内内分泌代谢会议上交流，受到国内外同行的关注和较高评价，认为该成果是一项国内最具系统性、创新性和实用性的基础与临床应用研究成果。